萧瑀乃后梁明帝萧岿之子。 天保二十二年(583年)。因其姐被隋晋王杨广纳为妃，随同姐入居长安，被任为右千牛(禁卫军官职)。杨广称帝后，升任尚衣奉御、检校左翊卫、鹰扬郎将，后拜内史侍郎、河池郡守。因反对出征高丽，被贬为河池郡守，到任后受薛举进攻，奋力抵御。
唐朝武德元年(618年)，李渊称帝，萧瑀升为内史令，主管内史省，为宰相职。武德九年(626年)任尚书左仆射。李渊对他委以枢机，内外百务均由其处理，有时还引他入卧室同榻而坐，议论国事，并呼他为“萧郎”。
萧瑀办事认真，不惜顶撞李渊。一次，李渊发了一道政令交与萧瑀办。萧阅后，发现政令中有不周之处，即压下不发。李知后责之。萧述其由，李赞他：“尽心尽职”。 终生为李渊重用。
武德九年(626年)，诸皇子间明争暗斗，李渊偏向于长子李建成，对次子李世民心存疑忌，想除去他。萧不顾个人得失，坚决支持李世民继位。李世民即位后，敬佩萧瑀之忠诚与胆识，曾赐他诗一首，云：“疾风知劲草，板荡识诚臣。”贞观初年，萧瑀任尚书左仆射，仍为宰相。李世民同时又起用房玄龄、杜如晦和长孙无忌等人为相，分理国事。电视剧《开创盛世》中的萧瑀
萧瑀在太宗期间为宰相时，曾以历史上分封子弟贵戚为藩屏的得失，建议太宗分封子弟为王而被采纳。
萧瑀不贪财好利。他为隋臣时，田宅很多，后这些田宅被唐高祖李渊分赐给功臣。萧瑀归唐后，李渊将田宅归还给他，他却将其全部分给宗族，自己只留下宗庙一座，以作祭祀。
贞观二十年(646年)十月，萧瑀因见李世民宠信房玄龄等人，心中不快，请求辞去太子太保、同中书门下三品职，出家为僧。后又上奏说，自己衡量难以为僧，不想出家。李世民见他如此反复无常，免其官爵，贬为商州刺史。不久，李世民又恢复了他宋国公的封号。
贞观二十二年(648年)五月，萧瑀病死，终年74岁。临终前遗命以单衣简朴安葬。死后被追赠为司空、荆州都督，初谥肃，后改谥贞褊。